Sultân Mustafa, iki defa Osmanlı tahtına oturmuştur:
Birincisi: Kasım 1617-Şubat 1618 tarihleri arasındaki 3 aylık saltanattır. I. Ahmed vefât ettiği zaman, koyduğu ekberiyyet ve erşediyyet kaidesine göre, kendi şehzâdeleri henüz küçük idiler. Bunun üzerine II. Osman’ın şahsiyetinden çekinen ve Kösem Sultân diye de bilinen Mâhpeyker Haseki’nin de etkisiyle, kardeşi Sultân Mustafa tahta oturtuldu. Kendisi saltanattan uzak kalmak istiyordu ve Osmanlı kaynaklarının ifadesine göre, aklında hafiflik, re’yinde ve işlerinde isabetsizlik bulunması hasebiyle, devlet ve ilim adamları iç huzuruyla bi’atı yapamadılar. I. Ahmed devrinde devleti tek başına yürüten Dârüssa’âde Ağası Mustafa Ağa, Şeyhülislâm Es’ad Efendi, Kâim-makam Sofi Mehmed Paşa ve diğer yetkilileri ikna ederek hal’i için fetvâ aldılar ve I. Ahmed’in oğlu II. Osman’ı tahta çıkardılar.
İkincisi; Mayıs 1622-Eylül 1623 yani 1.5 yıllık saltanattır. II. Osman’ın büyük bir zulümle Mayıs 1622’de yani 4 yıl sonra tahttan indirilmesinden sonra, Veziriazam Davud Paşa kullanılarak Sultân Mustafa yeniden tahta çıkarılmıştır. Ancak II. Osman’ın ölümüne sebep olan yeniçerilerden ve Davud Paşa’dan halk rahatsızdır. Bu arada Saray’da bulunan şehzâdelerin de öldürüleceği haberi alınınca, halk ayaklanmaya başlamış ve Şeyhülislâm Yahya Efendi’nin tavsiyesiyle Kara Davud Paşa azledilerek yerine Mere Hüseyin Paşa getirilmiştir. Karışıklık devam edince sırasıyla Lefkeli Mustafa Paşa ve Gürcü Mehmed Paşa sadrazamlığa tayin olundu.
İç karışıklıktan istifade etmek isteyen iç ve dış mihraklar Osmanlı Devleti’ni sarsıyordu. Trablusşam Beylerbeyi Yusuf Paşa ve Erzurum Beylerbeyi Abaza Mehmed Paşa, yeniçerilere kin kusarak isyan etmişler ve çok sayıda yeniçeriyi de katletmişlerdi. İstanbul’a gelmek üzere hazırlık yapıyordu. Sipahiler, II. Osman’ın katillerinin bulunması için baş kaldırdılar ve bunun üzerine Kasım 1622’de toplanan divan Davud Paşa’nın idamına karar verdi. Ağustos 1623 yılında Sadrazamlığa getirilen Kemankeş Ali Paşa, basiretiyle devlet adamlarını topladı ve Sultân Mustafa’nın saltanat koltuğunda kalmaması gerektiğine karar verildi. Tahttan sevinçle Eylül 1623 tarihinde ayrılan Sultân Mustafa, Ocak 1639 tarihinde vefat etti.
Sultân Mustafa’nın dünyevî saltanatı istemeyen bir hali olduğu kesindi. Aklının hafif, tedbirinin zayıf ve saltanat koltuğunda dahi çocukça hareketlerde bulunan biri olduğu da doğruydu. Osmanlı kaynakları açıkça akıl hastası demek olan mecnun tabirini kullanmamaktadırlar. Konuyu Solak-zâde’nin ifadeleriyle noktalamakta yarar görüyoruz: “26 yaşında idiler. Yalnız bir mikdar aklı hafif olup buna hapiste uzun süre kalması sebep olmuştur; giderek aklı başına gelir deyü doktorların tedaviye devam etmeleri kaydıyla Şeyhülislâm Es’ad Efendi kavliyle amel olunmuştur”.
III. Mehmed’in oğlu olan Sultân Mustafa’nın tesbit edilen kadını ve çocukları mevcut değildir. İkballeri vardır. Kadın efendileri bilinmemektedir .
